Sucul de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut concomitent cu tratamentul cu simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la simvastatina acidă. Chiar şi aportul a 240 ml suc de grepfrut dimineaţa, urmat de administrarea simvastatinei seara, a determinat o creştere de 1,9 ori a acestei expuneri. În consecinţă, pe perioada terapiei cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi altul care a inclus pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina în doze de 20-40 mg pe zi a avut un efect modest de potenţare a efectelor anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca INR (International Normalised Ratio), a crescut faţă de valorile iniţiale de la 1,7 la 1,8 şi de la 2,6 la 3,4, în grupul voluntarilor, respectiv al pacienţilor. Au fost raportate foarte puţine cazuri de creştere a INR. La pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice, este necesară determinarea timpului de protrombină înainte de începerea terapiei cu INEGY şi cu o frecvenţă suficientă în primele luni de tratament, pentru a proba lipsa unor modificări semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a determinat o valoare stabilă a timpului de protrombină, acesta poate fi monitorizat, în general, la aceleaşi intervale ca şi cele recomandate în mod obişnuit pacienţilor aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de INEGY este modificată sau terapia este întreruptă, se repetă aceeaşi procedură. Tratamentul cu simvastatină nu a fost asociat cu apariţia sângerărilor sau a modificărilor în timpul de protrombină la pacienţii care nu primeau anticoagulante.
Efectele INEGY asupra proprietăţilor farmacocinetice ale altor medicamente
Ezetimib
În studiile non-clinice s-a dovedit că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450 cu rol în metabolizarea medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamentele metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferază.
Simvastatină
Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Ca urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea medicamentelor hipolipemiante, care se face în mod obişnuit pe perioada sarcinii, va avea un efect minim asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.
INEGY
INEGY este contraindicat în timpul sarcinii. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea INEGY în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale cu terapia combinată au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3.).
Simvastatină
Până în prezent, nu a fost stabilită siguranţa administrării simvastatinei la femeia gravidă. Nu s-au efectuat studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale apărute ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, o analiză a aproximativ 200 sarcini, urmărite prospectiv, la care a existat o expunere, în primul trimestru, la simvastatină sau la alţi inhibitori înrudiţi de HMG-CoA reductază, a arătat o incidenţă a anomaliilor congenitale comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient de mare pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mult a anomaliilor congenitale, raportat la incidenţa bazală.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa anomaliilor congenitale la urmaşii pacientelor aflate în tratament cu simvastatină sau alţi inhibitori înrudiţi de HMG-CoA reductază diferă de cea observată în populaţia generală, tratamentul matern cu simvastatină poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Din acest motiv, INEGY nu trebuie utilizat la femeile gravide, la cele care intenţionează să devină gravide sau prezintă diagnostic prezumptiv de sarcină. Tratamentul cu INEGY trebuie întrerupt pe întreaga perioadă a sarcinii sau până când se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3.).
Ezetimib
Nu există date clinice disponibile privind utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii.
Alăptarea
INEGY este contraindicat în timpul alăptării. Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul se excretă în lapte. La om, nu se ştie dacă substanţele active ale INEGY sunt excretate în laptele matern (vezi pct. 4.3.).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje