Pentru a se determina selectivitatea ezetimibului în inhibarea absorbţiei colesterolului s-au efectuat o serie de studii non-clinice. Ezetimibul a inhibat absorbţia [14C]‑colesterolului, fără să influenţeze în vreun fel absorbţia trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.
Simvastatină
După administrarea pe cale orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivel hepatic în forma activă de β‑hidroxiacid, care are un puternic efect de inhibare a HMG‑CoA reductazei (3 hidroxi ‑ 3 metilglutaril CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, o etapă precoce şi limitantă de viteză în biosinteza colesterolului.
S-a demonstrat că simvastatina reduce atât concentraţiile normale ale LDL-C, cât şi pe cele crescute. LDL sunt formate din lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) şi sunt catabolizate predominant de receptorii cu afinitate mare pentru LDL. Mecanismul de reducere a LDL demonstrat de simvastatină poate să implice atât reducerea concentraţiilor VLDL – colesterolului (VLDL-C), cât şi inducerea exprimării LDL receptorilor, conducând la reducerea producţiei şi creşterea catabolismului LDL-C. Apolipoproteina B se reduce, de asemenea, substanţial, în timpul terapiei cu simvastatină. În plus, simvastatina determină creşteri moderate ale HDL-C şi reduce valorile TG plasmatice. Ca rezultat al acestor modificări, are loc o reducere a raportului dintre colesterolul total şi HDL-C, respectiv dintre LDL-C şi HDL-C.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Când ezetimibul a fost administrat împreună cu simvastatina, nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.
Absorbţie
INEGY
INEGY este bioechivalent cu asocierea între ezetimib şi simvastatină.
Ezetimib
După administrarea pe cale orală, ezetimibul este absorbit rapid şi suferă o conjugare masivă până la glucuronidul fenolic activ din punct de vedere farmacologic (ezetimib – glucuronid). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge între 1 şi 2 ore pentru ezetimib – glucuronid şi 4 şi 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil în mediile apoase ce pot fi injectate.
Consumul concomitent de alimente (bogate în grăsimi sau lipsite de grăsimi) nu a avut nici o influenţă asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului administrat sub formă de comprimate de 10 mg.
Simvastatină
Biodisponibilitatea compusului activ β-hidroxiacid în circulaţia sistemică, în urma administrării unei doze orale de simvastatină, a fost de mai puţin de 5% din doză, confirmând efectul intens de prim pasaj hepatic. Principalii metaboliţi ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul şi patru alţi metaboliţi activi.
În comparaţie cu administrarea în condiţii de post, profilele plasmatice ale inhibitorilor activi şi ale celor totali nu au fost afectate de administrarea simvastatinei imediat înaintea unei mese test.
Distribuţie
Ezetimib
Ezetimibul şi ezetimibul ‑ glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99,7%, respectiv 88 până la 92%.
Simvastatină
Atât simvastatina cât şi compusul β-hidroxiacid se leagă de proteinele plasmatice umane (95%).
Farmacocinetica unei doze unice, precum şi a dozelor multiple de simvastatină, a demonstrat inexistenţa unui efect de acumulare după administrări multiple. În toate studiile farmacocinetice menţionate mai sus, concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor au fost realizate între 1,3 şi 2,4 ore după administrarea dozei.
Biotransformare
Ezetimib
Ezetimibul este metabolizat în special în intestinul subţire şi la nivel hepatic, prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II), cu excreţie biliară consecutivă. Metabolizarea oxidativă minimă (o reacţie de fază I) a fost observată la toate speciile evaluate. Ezetimibul şi ezetimibul – glucuronid sunt principalele derivate detectate în plasmă, constituind aproximativ 10 până la 20%, respectiv 80 până la 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul cât şi ezetimibul – glucuronid se elimină lent din plasmă, existând dovezi ale existenţei unei reintrări semnificative în circuitul enterohepatic. Timpul de înjumătăţire pentru ezetimib şi ezetimib – glucuronid este de aproximativ 22 ore.
Simvastatină
Simvastatina este o lactonă inactivă ce suferă o hidrolizare rapidă in vivo până la β-hidroxiacidul corespunzător, un puternic inhibitor al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă un proces intens de prim pasaj hepatic. Metabolizarea de la acest nivel este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este principalul loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor în bilă. În consecinţă, disponibilitatea produsului activ în circulaţia sistemică este mică.
În urma injectării intravenoase a metabolitului β-hidroxiacid, timpul său de înjumătăţire este, în medie, de 1,9 ore.
Eliminare
Ezetimib
La om, după administrarea pe cale orală a 14C‑ezetimibului (20 mg), ezetimibul total a fost responsabil pentru aproximativ 93% din radioactivitatea plasmatică totală. Aproximativ 78% din doza radioactivă totală administrată a fost regăsită în materiile fecale, iar 11% în urină, după o perioadă de colectare de 10 zile. După 48 ore nu au mai fost detectate urme de radioactivitate plasmatică.
Simvastatină
La om, după administrarea pe cale orală a unei doze de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate s-a regăsit în urină, iar 60% în materiile fecale, într-un interval de 96 ore. Cantitatea determinată în materiile fecale reprezintă metaboliţii excretaţi în bilă ai medicamentului absorbit, precum şi restul de medicament neabsorbit. În urma injectării intravenoase a metabolitului β-hidroxiacid, în medie numai 0,3% din doza intravenoasă a fost excretată în urină sub formă de inhibitori.
Grupuri populaţionale speciale
Copii şi adolescenţi
Absorbţia şi metabolismul ezetimibului sunt similare la copii, adolescenţi (între 10 şi 18 ani) şi adulţi. Luând în considerare ezetimibul total, nu există diferenţe farmacocinetice între adolescenţi şi adulţi. Nu există date disponibile cu privire la farmacocinetica medicamentului la copii mai mici de 10 ani. Experienţa clinică la copii şi adolescenţi (între 9 şi 17 ani) este limitată la pacienţii cu HoFH sau sitosterolemie (vezi pct. 4.2).
Pacienţi vârstnici
Concentraţiile plasmatice ale ezetimibului total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) decât la cei tineri (între 18 şi 45 ani). Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă între cele două grupe de vârstă sunt comparabile (vezi pct. 4.2).