În consecinţă, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori de protează HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, pe durata acestuia terapia cu INEGY trebuie întreruptă. În plus, asocierea terapiei cu INEGY cu alţi inhibitori, mai puţin potenţi ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Ciclosporină
Riscul de miopatie/rabdomioliză este crescut de administrarea concomitentă a ciclosporinei, mai ales în cazul dozelor mari de INEGY (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/10 mg pe zi, la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a simvastatinei acide, în parte, probabil datorită inhibării CYP3A4.
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a simvastatinei acide de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii glucuronatului.
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de administrarea concomitentă a amiodaronei sau verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic aflat în desfăşurare, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii care primeau concomitent 80 mg de simvastatină şi amiodaronă.
Analiza studiilor clinice disponibile până în prezent a relevat o incidenţă de 1% a miopatiei la pacienţii aflaţi în tratament cu 40 mg sau 80 mg simvastatină şi verapamil. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a simvastatinei şi verapamilului a determinat creşterea de 2,3 ori a expunerii la simvastatină acidă, fapt care pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4. În consecinţă, doza zilnică de INEGY nu trebuie să depăşească 10/20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau verapamil, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
O analiză a studiilor clinice disponibile până în prezent a relevat o incidenţă de 1% a miopatiei la pacienţii aflaţi în tratament cu 80 mg simvastatină şi diltiazem. Riscul de miopatie nu a fost crescut de asocierea terapiei cu diltiazem la pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a simvastatinei şi diltiazemului a determinat creşterea de 2,7 ori a expunerii la simvastatina acidă, fapt ce pare a se datora inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de INEGY nu trebuie să depăşească 10/40 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.