Metformină
Absorbţie
După administrarea unei doze de metformină pe cale orală, tmax este atins în 2,5 ore.
Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la
subiecţii sănătoşi. După administrarea unei doze pe cale orală, fracţiunea regăsită în materiile fecale a
fost de 20-30%.
După administrarea orală, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei nu este liniară. La doze şi scheme terapeutice uzuale de metformină, concentraţiile plasmatice stabile se obţin în 24-48 de ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studiile clinice controlate, concentraţiile plasmatice de metformină (Cmax) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar la dozele maxime.
Alimentele scad mărimea absorbţiei metforminei şi întârzie uşor absorbţia acesteia. După administrarea unei doze de 850 mg, au fost observate scăderi de 40% ale concentraţiei plasmatice maxime, de 25% ale ASC şi o prelungire a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, cu 35 minute. Relevanţa clinică a acestei scăderi nu este cunoscută.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina pătrunde în interiorul eritrocitelor. Concentraţia sanguină maximă este mai mică decât concentraţia plasmatică maximă şi apare aproximativ în acelaşi moment. Eritrocitele reprezintă, cel mai probabil, un al doilea compartiment de distribuţie. Volumul mediu aparent de distribuţie, Vd, este cuprins între 63 – 276 l.
Metabolizare
Metformina este excretată în urină sub formă nemodificată. La om, nu au fost identificaţi metaboliţi.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, indicând faptul că metformina este eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze pe cale orală, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal aparent prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. În cazul în care funcţia renală este afectată, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei, astfel încât timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, determinând creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale metforminei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost realizate studii la animale de laborator cu substanţele active asociate în AVANDAMET. Datele prezentate mai jos sunt obţinute în studii realizate individual cu rosiglitazonă sau metformină.
Rosiglitazonă
Reacţiile adverse observate la animalele de laborator cu o posibilă relevanţă clinică au constat în: creşterea volumului plasmatic însoţită de scăderea parametrilor eritrocitelor şi creşterea greutăţii cordului. S-au observat, de asemenea, creşterea greutăţii hepatice, a valorilor plasmatice ale ALT (numai la câine) şi a ţesutului adipos. Efecte similare au fost observate şi în cazul altor tiazolidindione.
În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, administrarea rosiglitazonei la şobolan în timpul perioadei de mijloc până la finale a gestaţiei a fost asociată cu decese fetale şi întârzierea dezvoltării fetale. În plus, rosiglitazona a inhibat sinteza estradiolului ovarian şi pe cea a progesteronului şi a scăzut valorile plasmatice ale acestor hormoni, ducând la afectarea ciclurilor estrogenice şi menstruale şi a fertilităţii (vezi pct. 4.4).
Pe un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu rosiglitazonă în doze de 200 de ori mai mari decât doza activă farmacologic a crescut numărul tumorilor din colon. Relevanţa acestor constatări nu este cunoscută. Totuşi, in vitro, rosiglitazona favorizează diferenţierea şi reversia modificărilor mutagene a celulelor umane de cancer de colon. În plus, într-o baterie de teste specifice efectuate in vitro şi in vivo, rosiglitazona nu a demonstrat proprietăţi genotoxice, iar în studiile realizate în cadrul unui ciclu de viaţă la 2 specii de rozătoare nu s-au evidenţiat tumori de colon.
Metformină
Datele preclinice pentru metformină nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidonglicolat de sodiu,
Hipromeloză (E464)
Celuloză microcristalină (E460)
Lactoză monohidrat
Povidonă (E1201)
Stearat de magneziu.
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace (PVC/PVdC/aluminiu).Cutii cu 14, 28, 56, 112 (2×56), 168 (3×56) şi 180 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SmithKline Beecham Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/03/258/007-009 EU/1/03/258/013 EU/1/03/258/017 EU/1/03/258/021
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 20 octombrie 2003
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 octombrie 2008