Aceste mici modificări nu sunt semnificative clinic şi, de aceea, nu este necesară administrarea rosiglitazonei în funcţie de orarul meselor. Absorbţia rosiglitazonei nu este modificată de creşterea pH-ului gastric. Distribuţie La voluntarii sănătoşi, volumul aparent de distribuţie al rosiglitazonei este de aproximativ 14 litri. Rosiglitazona se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 99,8%); legarea nu este influenţată de concentraţie sau de vârstă. Principalul metabolit (para-hidroxisulfat) se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice (> 99,99%).
Metabolizare
Rosiglitazona se metabolizează în proporţie foarte mare, nici o cantitate din produsul parental nefiind excretată sub formă nemodificată. Căile principale de metabolizare sunt N-demetilarea şi hidroxilarea, urmate de sulfo- şi glucuronoconjugare. La om, contribuţia metabolitului principal (para-hidroxisulfat) la efectul general antihiperglicemic al rosiglitazonei nu a fost încă pe deplin elucidată şi nu este exclus ca metabolitul să contribuie la activitate. Totuşi, aceasta nu ridică probleme privind siguranţa administrării la populaţii ţintă sau speciale, deoarece insuficienţa hepatică reprezintă o contraindicaţie şi studiile clinice de fază III includ un număr mare de pacienţi vârstnici şi de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Studii efectuate in vitro au demonstrat că rosiglitazona este metabolizată predominant de CYP2C8 şi în măsură mult mai mică de CYP2C9.
Deoarece in vitro rosiglitazona nu inhibă semnificativ CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A sau 4A, probabilitatea unor interacţiuni semnificative de ordin metabolic cu substanţele metabolizate de aceste izoenzime P450 este mică. In vitro, rosiglitazona a demonstrat o inhibiţie moderată a CYP2C8 (IÎ50 18 μM) şi o inhibiţie mică a CYP2C9 (IÎ50 50 μM) (vezi pct. 4.5). Un studiu de interacţiune in vivo cu warfarină a arătat că rosiglitazona nu interacţionează cu substraturile CYP2C9.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic total al rosiglitazonei este de aproximativ 3 l/oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal este de aproximativ 3-4 ore. Nu există date despre o acumulare neaşteptată a rosiglitazonei după administrarea o dată sau de două ori pe zi. Calea principală de excreţie este cea urinară, aproximativ două treimi din doză; aproximativ 25% din doza administrată se elimină prin materiile fecale. În urină sau în materiile fecale nu s-a detectat medicamentul nemodificat. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al radioactivităţii a fost de aproximativ 130 ore, demonstrând că eliminarea metaboliţilor este foarte lentă. După administrări repetate, este de aşteptat acumularea de metaboliţi în plasmă, mai ales a metabolitului principal (para-hidroxisulfat), pentru care se anticipează o mărire de 8 ori a acumulării.
Grupuri populaţionale speciale
Sex: Într-o analiză farmacocinetică globală în populaţie, nu s-au observat diferenţe marcate privind
proprietăţile farmacocinetice ale rosiglitazonei la bărbaţi şi femei.
Vârstnici: Într-o analiză farmacocinetică globală în populaţie s-a demonstrat că vârsta nu influenţează semnificativ farmacocinetica rosiglitazonei.
Copii şi adolescenţi: Analizele farmacocinetice efectuate la o populaţie care include 96 pacienţi copii cu vârste cuprinse între 10 şi 18 ani şi cu greutatea între 35 şi 178 kg au sugerat o medie similară a Cl/F la copii şi adulţi. Valoarea individuală Cl/F la pacienţii copii a fost cuprinsă în acelaşi interval ca şi datele individuale la adulţi. Valoarea Cl/F a părut a fi independentă de vârstă, dar a crescut cu greutatea la subiecţii copii.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu ciroză hepatică cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B), Cmax şi ASC pentru forma nelegată au fost de 2-3 ori mai mari decât la subiecţii normali. Variabilitatea dintre subiecţi a fost mare, cu o diferenţă interindividuală pentru ASC a formei nelegate de 7 ori.
Insuficienţă renală: Nu există diferenţe semnificative clinic ale farmacocineticii rosiglitazonei la pacienţii cu insuficienţă renală sau în stadiul terminal al bolii renale trataţi prin dializă cronică.