În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu Sortis s-a produs creşterea de peste 3 ori faţă de normal a valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alţi inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu Sortis, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de valorile normale. (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale-efecte asupra musculaturii scheletice).
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Sortis. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile plasmatice ale CPK. Din cauza unei legări puternice a substanţei de proteinele plasmatice, hemodializa nu determină o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA-reductazei.
Cod ATC: C10A A05
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin receptorii cu înaltă afinitate pentru LDL (receptorii LDL).
Atorvastatina scade nivelul de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de o schimbare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.
Într-un studiu de răspuns la doză s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30-46%), a LDL-colesterolului (41-61%), a apolipoproteinei B (34-50%) şi a trigliceridelor (14-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat insulino-independent.
S-a dovedit că scăderile colesterolului total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduc riscul bolilor cardiovasculare şi a mortalităţii de cauză cardiovasculară. Studiile morbidităţii şi mortalităţii în urma tratamentului cu atorvastatină nu au fost încă terminate.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul angiografiei, la pacienţi suferind de coronaropatie. În acest studiu randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament, la 502 pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (obiectivul principal al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) pentru grupul cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatină, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra evenimentelor cardio-vasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-fatal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) faţă de valoare de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului cu pravastatină LDL-C a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) faţă de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p=5.2Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă după 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită clearance-ului presistemic în mucoasa gastro-intestinală şi/sau metabolizării în cursul primului pasaj hepatic.
Distribuţie: Volumul mediu aparent de distribuţie este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare: Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronidare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei a metaboliţilor orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.
Eliminare: Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Totuşi, substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, atribuită metaboliţilor biologic activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor activi ai săi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.
Copii: Nu există date farmacocinetice referitoare la copii.
Sex: Concentraţiile de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică: Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (Childs-Pugh B).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Atorvastatina nu este carcinogenă la şobolani. Dozele maxime testate au fost de aproximativ 63 ori mai mari faţă de doza cea mai mare testată la oameni (80 mg/zi), raportate în mg/kg greutate şi de aproximativ 8-16 ori în ceea ce priveşte valorile ASC(0-24), determinate prin activitatea inhibitorie totală. Într-un studiu la şoareci cu durata de 2 ani, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi a carcinomului hepatocelular la femele a fost crescută în cazul dozei maxime utilizate, doza maximă utilizată fiind de 250 ori mai mare decât doza maximă testată la om, raportat în mg/kg. Expunerea sistemică a fost de 6-11 ori mai mare raportat la ASC(0-24). Atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen sau clastogen în cadrul a 4 teste efectuate in vitro, cu sau fără activare metabolică, precum şi în cadrul unui test in vivo. În experienţele efectuate la animale, atorvastatina în doze de până la 175 mg şi 225 mg/kg şi zi, nu a avut nici o influenţă asupra fertilităţii animalelor de sex masculin sau feminin, şi nu a manifestat nici efecte teratogene.
6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1Lista excipienţilor
Nucleu:
Carbonat de calciu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Polietilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Simeticonă
Emulsifianţi de stearaţi
Acid sorbic
Ceară Candelilla
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere a câte 10 comprimate filmate.
Blisterele sunt compuse dintr-un film de poliamidă/folie aluminiu/clorură de polivinil, cu o bază din hârtie/poliester/folie de aluminiu/lac de sigiliu din vinil aplicat la cald sau din folie de aluminiu/lac de sigiliu din vinil aplicat la cald.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa
Nu sunt necesare.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG,
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie
8.NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
3512/2003/01
9.DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Autorizare – Iunie, 2003
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI