În timpul tratamentului:
– pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, mai ales dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale sau febră
– dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată concentraţia de CPK. Dacă această concentraţia este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie oprit
– dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă nivelul CPK este crescut sub de 5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
– dacă simptomele se remit, iar concentraţia CPK revine la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină trebuie făcută utilizând dozele minime, cu monitorizare atentă a pacientului
– tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei CPK (> 10 x LSN), sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele medicamente, cum sunt: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazolul, ketoconazolul, nefazodona, niacina, gemfibrozilul, alţi derivaţi de acid fibric sau inhibitorii proteazei HIV (vezi pct 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni şi 4.8 Reacţii adverse).
4.5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Riscul apariţiei unei miopatii este crescut în timpul tratamentului cu inhibitori ai HMG-CoA-reductazei concomitent cu ciclosporină, derivaţi de acid fibric, macrolide, inclusiv eritromicina, antimicotice de tip azol sau niacină şi, în cazuri rare, a apărut rabdomioliză cu insuficienţă renală secundară mioglobinuriei. De aceea, raportul dintre beneficiu şi risc în cazul tratamentului concomitent trebuie evaluat cu atenţie (vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).
Inhibitori ai citocromului P450 3A4: Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4. Când Sortis este administrat concomitent cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (de ex.: ciclosporina, antibiotice macrolidice, inclusiv eritromicina şi claritromicina, nefazodona, antimicoticele de tip azol, inclusiv itraconazol şi inhibitorii proteazei HIV) pot apărea interacţiuni. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. De aceea, se recomandă prudenţă faţă de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu medicamentele menţionate (vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).
Inhibitori ai glicoproteinei P: Atorvastatina şi metaboliţii acesteia sunt substraturi ale glicoproteinei P. Inhibitorii glicoproteinelor P (de exemplu, ciclosporina) pot creşte biodisponibilitatea atorvastatinei.
Eritromicină, claritromicină: Administrarea concomitentă de atorvastatină 10 mg o dată pe zi şi eritromicină (500 mg de 4 ori pe zi), sau de atorvastatină 10 mg o dată pe zi şi claritromicină (500 mg de 2 ori pe zi), inhibitori cunoscuţi ai citocromului P450 3A4, a dus la creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Claritromicina a crescut Cmax şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale atorvastatinei cu 56%, respectiv cu 80%.
Itraconazolul: Administrarea concomitentă de atorvastatină 40 mg şi itraconazol 200 mg/zi a determinat creşterea de 3 ori a ASC a atorvastatinei.
Inhibitorii proteazei: Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inhibitori ai proteazei, cunoscuţi inhibitori ai citocromului P450 3A4, a fost asociată cu creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină.
Sucul de grapefruit: Acesta conţine unul sau mai mulţi compuşi care inhibă CYP3A4 şi poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul a 240 ml suc de grapefruit a dus la creşterea ASC a atorvastatinei cu 37% şi la scăderea ASC pentru metabolitul activ ortohidroxil cu 20,4%. Consumul unor cantităţi mari de suc de grapefruit (peste 1,2 litri pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori pentru inhibitorii activi ai HMG-CoA-reductazei (atorvastatina şi metaboliţii săi). De aceea, consumul de cantităţi mari de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu atorvastatină nu este recomandat.
Inductori ai citocromului P450 3A4: Nu se cunoaşte efectul inductorilor citocromului P450 3A4 (de exemplu, rifampicina sau fenitoina) asupra Sortis. Nu sunt cunoscute posibilele interacţiuni cu alte substraturi ale acestei izoenzime, dar această posibilitate trebuie luată în considerare pentru alte medicamente cu index terapeutic îngust, cum sunt agenţii antiaritmici din clasa III, inclusiv amiodarona.
Alte tratamente concomitente:
Gemfibrozilul/derivaţii acidului fibric: Riscul de inducere a miopatiei de către atorvastatină poate creşte în cazul administrării concomitente a derivaţilor acidului fibric. Rezultatelor studiilor in vitro au arătat că metabolizarea atorvastatinei prin glucuronidare este inhibată de către gemfibrozil, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale.)
Digoxina: La administrarea de doze multiple de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică constantă a digoxinei nu a fost afectată. În schimb, concentraţiile de digoxină au crescut cu aproximativ 20% atunci când digoxina a fost administrată zilnic concomitent cu 80 mg atorvastatină. Această interacţiune se poate explica prin inhibarea unei proteine membranare de transport – glicoproteina P. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi în mod corespunzător.
Contraceptivele orale: Administrarea simultană de Sortis şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de noretindron şi etinilestradiol. Aceste creşteri trebuie luate în considerare în alegerea dozelor de contraceptive.
Colestipolul: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au scăzut (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi Sortis. Totuşi, efectul hipolipemiant a fost mai mare la administrarea asociată de colestipol şi Sortis, comparativ cu administrarea separată a fiecărui medicament.
Antiacidele: Administrarea concomitentă de Sortis şi suspensie antiacidă cu hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu ca substanţe active, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi a metaboliţilor săi activi cu aproximativ 35%; totuşi, scăderea LDL-colesterolului nu a fost influenţată.
Warfarina: Administrarea concomitentă de Sortis şi warfarină a determinat reducerea mică a timpului de protrombină în primele zile de tratament, cu revenire la valorile normale după 15 zile de tratament cu Sortis. Cu toate acestea, pacienţii care primesc warfarină trebuie supravegheaţi cu grijă în cazul administrării concomitente de Sortis.
Fenazona: Administrarea unor doze multiple de Sortis concomitent cu fenazona a influenţat puţin sau nu a influenţat deloc clearance-ul fenazonei.
Cimetidina: Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat cu cimetidină şi Sortis nu au fost observate interacţiuni.
Amlodipina: Farmacocinetica atorvastatinei la starea de echilibru nu este afectată de administrarea concomitentă de atorvastatină în doze de 80 mg şi amlodipină în doze de 10 mg.
Altele: În cadrul studiilor clinice în care Sortis a fost administrat concomitent cu medicamente antihipertensive sau hipoglicemiante, nu au fost observate interacţiuni semnificative.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sortis este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate. Siguranţa administrării de atorvastatină în timpul sarcinii şi alăptării nu este confirmată până în prezent.
Experimentele la animale au evidenţiat faptul că inhibitorii HMG-CoA-reductazei pot influenţa dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. Administrarea de atorvastatină în doze mai mari de 20 mg/kg şi zi (expunere clinică sistemică) la femele de şobolan în perioada gestaţiei şi alăptării afectează supravieţuirea postnatală şi dezvoltarea puilor.
La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte. La om nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost raportate afectări ale capacităţii de conducere a vehiculelor sau de folosire a utilajelor la pacienţii trataţi cu Sortis 10 mg.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse au fost în principal de natură gastro-intestinală, de obicei ameliorate pe parcursul tratamentului şi incluzând constipaţie, flatulenţă, dispepsie, dureri abdominale. În timpul studiilor clinice, mai puţin de 2% dintre pacienţi au renunţat la tratament din cauza reacţiilor adverse ale Sortis.
Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa post-marketing au fost observate evenimentele adverse la Sortis menţionate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (> 1/100, 1/1000, 1/10000, 3 ori valoarea normală) ale transaminazelor serice au avut loc la 0,8% din pacienţii trataţi cu Sortis. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.