JANUVIA 100mg
Prospect
Descriere : Pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, Januvia este indicat: pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat. pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei. pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.
Denumire comuna internationala: SITAGLIPTINUM
Actiune terapeutica: ANTIDIABETICE ORALE SI PARENTERALE, EXCLUSIV INSULINE INHIBITORI AI DIPEPTIDIL PEPTIDAZEI 4 (DPP-4)
Prescriptie P-RF – Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica: Comprimate filmate
Concentratia: 100mg
Ambalaj: Cutie x 28 compr. film. (Blist. PVC/PE/PVDC/Al)
Valabilitate ambalaj: 3 ani
Cod ATC A10BH01
Firma – Tara producatoare MERCK SHARP & DOHME SPA – ITALIA
Autorizatie de punere pe piata: MERCK SHARP & DOHME LTD. – MAREA BRITANIE
ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Januvia 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 25 mg sitagliptin. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Comprimat filmat rotund, de culoare roz, cu inscripţia “221” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, Januvia este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:
sub formă de monoterapie
• la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.
sub formă de terapie orală dublă în asociere cu
• metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.
• o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.
• un agonist PPARγ (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.
sub formă de terapie orală triplă în asociere cu
• o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.
• un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.
Januvia este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de Januvia este de 100 mg, o dată pe zi. În cazul în care Januvia este administrat în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARy, doza de metformin şi/sau de agonist PPARy trebuie menţinută, iar Januvia trebuie administrat concomitent.
În cazul în care Januvia este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
În cazul în care este omisă o doză de Januvia, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.
Januvia se poate administra cu sau fără alimente.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de Januvia la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al
creatininei [ClCr] >50 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu Januvia este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea Januvia la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Januvia
nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pentru pacienţii cu vârstă >75 ani sunt
disponibile date limitate privind siguranţa şi sunt necesare precauţii.
Copii şi adolescenţi
Januvia nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea medicamentului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Januvia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei
diabetice.
Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale În studiile clinice în care s-a administrat Januvia în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARy), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii sitagliptinului cu o sulfoniluree sau cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost crescută, depăşind-o pe cea observată în cazul administrării placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa renală
Având în vedere experienţa limitată, pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu ar
trebui trataţi cu Januvia (vezi pct. 5.2).
Reacţii de hipersensibilitate
După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu Januvia au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului cu Januvia, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Januvia se întrerupe, se analizează alte cauze posibile ale evenimentului şi se instituie un tratament alternativ pentru diabetul zaharat. (Vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sitagliptin
Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin
administrarea asociată a acestor medicamente este mic.
Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.
Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei p.
Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol mai semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau IRST. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau IRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice.
Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei p şi OAT3 (transport anionic organic). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.
Efectele sitagliptin asupra altor medicamente
Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO).
Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină şi poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p in vivo.
Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg Januvia, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Januvia la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, Januvia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia
sitagliptin în laptele matern. Januvia nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
În 11 studii clinice mari, cu durată de până la 2 ani, peste 3200 pacienţi au primit tratament cu Januvia 100 mg pe zi, în monoterapie sau în asociere cu metformin, cu o sulfoniluree (cu sau fără metformin), cu insulină (cu sau fără metformin) sau un agonist PPARy (cu sau fără metformin). Într-o analiză cumulată a 9 dintre aceste studii, ratele întreruperilor datorate reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament au fost de 0,8 % pentru Januvia 100 mg pe zi şi de 1,5 % pentru alte tratamente. Nu au fost raportate reacţii adverse considerate ca fiind legate de medicament în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă >1 pacient) faţă de cei trataţi cu medicamentul de control. Într-un studiu suplimentar de asociere cu un agonist PPARy (rosiglitazonă) şi metformin, niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.
Reacţiile adverse considerate ca fiind în relaţie cu medicaţia şi raportate ca apărând în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă > 1 pacient) faţă de cei cărora li s-a administrat placebo . Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, 4.9 Supradozaj
În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, doze unice de până la 800 mg sitagliptin au fost, în general, bine tolerate. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate clinic relevante. Nu există experienţă la om cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.
În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.
Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al DPP-4, codul ATC: A10BH01.
Januvia face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte
peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.
Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.
Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat (vezi Tabelul 2).
Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu Januvia au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu Januvia a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în nici unul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei 5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin a fost de 8,52 μ•Moră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu Januvia a unei mese bogate în lipide nu are nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici, Januvia poate fi administrat cu sau fără alimente.
ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a scăzut mai puţin decât proporţional cu doza).
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).
Metabolizare
Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ
79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.
După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.
Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.
Eliminare
După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.
Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost încă stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care ar putea fi implicată, de asemenea, în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p.
Proprietăţi la grupurile speciale de pacienţi
Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari
celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi – lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca uşoară (50 -la 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65-80 ani) au prezentat concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii cu Januvia la copii şi adolescenţi.
Alte caracteristici ale pacienţilor
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat nici un efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.
În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.
La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.
Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină (E460) hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341) croscarmeloză sodică (E468) stearat de magneziu (E470b) stearil fumarat de sodiu
Filmul comprimatului:
polivinil alcool
macrogol 3350
talc (E553b)
dioxid de titan (E171)
oxid roşu de fer (E172)
oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaje cu 14, 28, 56, 84 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/07/383/001 EU/1/07/383/002 EU/1/07/383/003 EU/1/07/383/004 EU/1/07/383/005 EU/1/07/383/006
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 21 martie 2007